Article sciences et Avenir septembre 2014
"L'épigénétique au secours des maladies auto-immunes
En agissant sur l'organisation des gènes, de nouvelles pistes thérapeutiques permettraient de guérir certaines maladies rares comme le lupus ou la sclérose en plaques.
Longtemps cantonnée à la recherche pure, l'épigénétique pose ses jalons en médecine humaine. Et pour des pathologies majeures, puisque cette branche de la biologie pourrait apporter les réponses à certaines maladies du système immunitaire. Cela a été révélé lors du dernier congrès international sur les maladies auto-immunes qui s'est tenu à Nice en mars, offrant ainsi l'espoir de nouveaux traitements et d'une approche thérapeutique inédite. Car avec la montée en puissance de l'épigénétique, est en train de surgir un tout nouveau paradigme aux conséquences majeures pour la médecine : prendre de la hauteur sur les gènes et se focaliser non pas uniquement sur leur contenu (ce qu'ils signifient) mais également sur leur gestion et leur organisation.
La troisième cause de morbidité en France
Prise séparément, chacune des maladies auto-immunes est une maladie rare avec un cas sur quelques dizaines de milliers de personnes. Mais ensemble, elles représentent la troisième cause de morbidité dans les pays industrialisés après les cancers et les maladies cardio-vasculaires. Le terme rassemble sous une seule étiquette un cortège d'affections qui n'ont, en vérité, pas grand-chose à voir les unes avec les autres. Quoi de commun entre le lupus, la sclérose en plaques, le diabète et la maladie de Crohn? Chacune concerne des organes différents, quelquefois le corps entier, et se manifeste par des symptômes très variables. Mais toutes ont un point commun : leur génèse. Car toutes découlent d'un dérèglement du système immunitaire. Alors que celui-ci est conçu pour réagir et défendre l'organisme uniquement en cas d'attaque extérieure, par un virus par exemple, il échappe à son programme et ne fait plus la différence entre son propre camp et "l'ennemi". Le système immunitaire produit lors des lymphocytes et des anticorps qui attaquent les propres cellules de l'organisme comme si elles lui étaient étrangères. Dès lors, les dégâts peuvent se limiter à un organe comme le foie pour certaines hépatites, le pancréas pour le diabète, la thyroïde pour la maladie de Basedow, ou s'étendre à tout l'organisme comme pour la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus.
Chaque malade présente un profil particulier
Mis à part cette origine commune, non seulement ces pathologies sont très différentes entre elles, mais, de plus, une même maladie ne se manifestera pas de la même façon d'un patient à un autre. L'exemple le plus emblématique de cette singularité, du moins le plus connu car médiatisé par la série télévisée "Dr House", est le lupus. Souvent suspectée par le célèbre diagnosticien et son équipe lors de leurs enquêtes, au point d'en devenir un gag récurrent, cette affection est effectivement " très compliquée à repérer", confirme Sylviane Muller, du CNRS de Strasbourg. "Chaque malade a un profil particulier". Conséquence : "Les médicaments les plus en pointe actuellement, des biothérapies constituées d'anticorps monoclonaux, ne fonctionnent pas très bien dans un tiers des cas", explique Yves Renaudineau, de l'équipe Inserm Espri du centre hospitalier régional universitaire de Brest. "Ainsi les immunothérapies, qui ont révolutionné la vie de certains patients, donnent des résultats très variables sur d'autres et demeurent hors de prix, environ 80 000 Euros par an et par malade". Il existe de familles présentant plus de risques que d'autres de contracter ces pathologies. Ainsi, de 0,4% dans la population globale, le risque passe à 5% dans ces familles prédisposés génétiquement. Mais la génétique n'explique pas tout. Sinon, commet comprendre que de vrais jumeaux, qui partagent l'intégralité de leur bagage génétique, ne soient pas frappés des mêmes maux au cours de leur existence ?
Et c'est là que l'épigénétique pourrait fournir les premiers éléments de réponse en introduisant un peu de Lamarckisme (du nom du naturaliste français du XIXe siècle qui fut le premier à théoriser que l'environnement pouvait avoir un effet sur les espèces vivantes) dans le tableau. En effet l'environnement aurait non seulement une influence sur les gènes (ou plus précisément sur leur expression) mais de plus celle-ci pourrait se transmettre d'une génération à une autre !
L'exemple le mieux documenté à ce jour remonte au terrible hiver 1944-1945 au cours duquel une famine impitoyable frappa toutes les villes de l'ouest des pays-Bas.
Le patrimoine génétique peut être influencé
Les enfants des mères sous-alimentées ne furent pas les seuls à souffrir de rachitisme car cette affection fut retrouvée chez leurs petits-enfants. La famine (l'environnement) a ainsi provoqué des dommages dans le patrimoine génétique qui se sont répercutés sur plusieurs générations. Contrairement à ce que l'on a pu penser, , ce n'est donc pas seulement le contenu du bagage génétique, les gènes, qui est transmis, mais également la manière dont il est rangé et organisé (Lire Note 1).
Cette nouvelle compréhension des maladies auto-immunes pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapeutiques. En effet, les marques épigénétiques sont aux gènes ce que les post-it sont aux graffitis muraux : Elles s'enlèvent et se recollent facilement. Et cela change tout ! "C'est une révolution dans l'approche des maladies ! " s'enthousiasme Yves Renaudineau. Car certaines pathologies pourraient ainsi ne pas être "gravées dans le marbre" génétique.
"Les facteurs épigénétiques pourraient même avoir une plus grande importance que les génétiques. Et si les maladies auto-immunes dépendent de tels marqueurs épigénétiques, cela signifie qu'elles sont réversibles". D'ailleurs les médecins et encore plus les malades, le savent bien : ces affections évoluent largement au fil du temps. Aux phases actives, les poussées, succèdent des phases de rémission où les douleurs sont en sommeil avant de repartir de plus belle à la suite d'un stress, d'une exposition aux rayons X ou même sans raison claire.
De là à envisager le traitement des maladies auto-immunes en rétablissant un étiquetage correct des gènes, il n'y a qu'un pas..qui a déjà été franchi pour certaines étiquettes. Car des médicaments épigénétiques existent déjà pour d'autres pathologies, principalement pour la souris, mais pas seulement. Pour l'être humain, la chimiothérapie anti-cancer associe désormais des molécules chargées de supprimer l'une des étiquettes épigénétiques qui se trouvent en excès lors des processus tumoraux, en l’occurrence la méthylation de l'ADN. Yves Renaudineau en est persuadé : l'épigénétique profitera au traitement des maladies auto-immunes. "Elle conduira sous peu à de nouvelles thérapies, ou à une meilleure utilisation des thérapies actuelles. En tout cas, elle s'apprête à révolutionner le domaine" affirme le chercheur. réponse dans une dizaine d'années.
Note 1 :
Les marqueurs épigénétiques, une question d'empaquetage.
Au cœur des ces nouvelles recherches, une question essentielle : comment s'organisent et se rangent les gènes ?
Il faut imaginer l'organisme comme un voyageur confronté à la difficulté de faire rentrer toute sa bibliothèque dans une minuscule valise ! En effet, comment empaqueter dans le noyau de chaque cellule, soit dans un volume de 5 micromètres (5 millièmes de milimètre) cubes un ruban d'ADN mesurant, si on met bout à bout ses 46 chromosomes, deux mètres de long ?
La solution trouvée par l'évolution se résume en un mot : "Compaction". En multipliant les boucles d'enroulement autour de molécules spécifiques, les histones, elle parvient à condenser une molécule d'ADN de 4 centimètres de long en un chromosome de 10 micromètres, soit une compaction d'un facteur 4 000 ! Mais la médaille a son revers : comme le voyageur qui ne peut retrouver facilement le livre qu'il recherche enfoui au fond des sa valise pleine à craquer, tous les gènes ne peuvent pas être accessibles en permanence. La survie de l'organisme nécessite d'établir des priorités pour ne laisser exposés que les gènes indispensables. Et c'est précisément à ça que servent "les marques épigénétiques". Ces diverses étiquettes chimiques (méthylation, phosphorylation, acétylation), dont une dizaine est décrite, viennent se "coller" à l'ADN ou aux histones, spécifiant les gènes à traiter en priorité en fonction de l'alimentation, de l'activité, des conditions environnementales.
Note 2
Epigénétique et cancer, l'excès de marqueurs favoriserait les tumeurs
L'existence d'un lien entre l'épigénétique et les processus tumoraux était connu depuis quelques années. Lorsqu'un cancer se développe, les brins d'ADN sont en effet surchargés d'"étiquettes" épigénétiques (des groupes méthyle). Jusqu'à présent pourtant, impossible de dire - problème de la poule ou de l’œuf - si ces dérèglements étaient une conséquence du cancer ou plutôt une cause. Pour la première fois, une étude semble avoir tiré les choses au clair. Des chercheurs de l'école de médecine Baylor (Houston USA) ont modifié des cellules souches embryonnaires de souris. Ils ont inséré près d'un gène naturel suppresseur de tumeurs (p16) une séquence attrape-méthyle pour voir si l'excès de méthyle était de nature à le désactiver et ils ont observé le résultat. Après la naissance, les souris ont été suivies pendant 18 mois, jusqu'en milieu de vie. A cette date, 30 % d'entre elles avaient développé un tumeur, alors qu'aucun des animaux témoins n'en souffrait. "Comme si la méthylation prédisposait les tissus à l'implantation de tumeurs" concluent les chercheurs. Bien plus la quantité de surméthylation, peut être directement corrélée à la cinétique du développement tumoral : plus l'ADN d'un tissu est chargé en brins méthyle, plus le cancer se développe vite à cet endroit.
"L'épigénétique au secours des maladies auto-immunes
En agissant sur l'organisation des gènes, de nouvelles pistes thérapeutiques permettraient de guérir certaines maladies rares comme le lupus ou la sclérose en plaques.
Longtemps cantonnée à la recherche pure, l'épigénétique pose ses jalons en médecine humaine. Et pour des pathologies majeures, puisque cette branche de la biologie pourrait apporter les réponses à certaines maladies du système immunitaire. Cela a été révélé lors du dernier congrès international sur les maladies auto-immunes qui s'est tenu à Nice en mars, offrant ainsi l'espoir de nouveaux traitements et d'une approche thérapeutique inédite. Car avec la montée en puissance de l'épigénétique, est en train de surgir un tout nouveau paradigme aux conséquences majeures pour la médecine : prendre de la hauteur sur les gènes et se focaliser non pas uniquement sur leur contenu (ce qu'ils signifient) mais également sur leur gestion et leur organisation.
La troisième cause de morbidité en France
Prise séparément, chacune des maladies auto-immunes est une maladie rare avec un cas sur quelques dizaines de milliers de personnes. Mais ensemble, elles représentent la troisième cause de morbidité dans les pays industrialisés après les cancers et les maladies cardio-vasculaires. Le terme rassemble sous une seule étiquette un cortège d'affections qui n'ont, en vérité, pas grand-chose à voir les unes avec les autres. Quoi de commun entre le lupus, la sclérose en plaques, le diabète et la maladie de Crohn? Chacune concerne des organes différents, quelquefois le corps entier, et se manifeste par des symptômes très variables. Mais toutes ont un point commun : leur génèse. Car toutes découlent d'un dérèglement du système immunitaire. Alors que celui-ci est conçu pour réagir et défendre l'organisme uniquement en cas d'attaque extérieure, par un virus par exemple, il échappe à son programme et ne fait plus la différence entre son propre camp et "l'ennemi". Le système immunitaire produit lors des lymphocytes et des anticorps qui attaquent les propres cellules de l'organisme comme si elles lui étaient étrangères. Dès lors, les dégâts peuvent se limiter à un organe comme le foie pour certaines hépatites, le pancréas pour le diabète, la thyroïde pour la maladie de Basedow, ou s'étendre à tout l'organisme comme pour la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus.
Chaque malade présente un profil particulier
Mis à part cette origine commune, non seulement ces pathologies sont très différentes entre elles, mais, de plus, une même maladie ne se manifestera pas de la même façon d'un patient à un autre. L'exemple le plus emblématique de cette singularité, du moins le plus connu car médiatisé par la série télévisée "Dr House", est le lupus. Souvent suspectée par le célèbre diagnosticien et son équipe lors de leurs enquêtes, au point d'en devenir un gag récurrent, cette affection est effectivement " très compliquée à repérer", confirme Sylviane Muller, du CNRS de Strasbourg. "Chaque malade a un profil particulier". Conséquence : "Les médicaments les plus en pointe actuellement, des biothérapies constituées d'anticorps monoclonaux, ne fonctionnent pas très bien dans un tiers des cas", explique Yves Renaudineau, de l'équipe Inserm Espri du centre hospitalier régional universitaire de Brest. "Ainsi les immunothérapies, qui ont révolutionné la vie de certains patients, donnent des résultats très variables sur d'autres et demeurent hors de prix, environ 80 000 Euros par an et par malade". Il existe de familles présentant plus de risques que d'autres de contracter ces pathologies. Ainsi, de 0,4% dans la population globale, le risque passe à 5% dans ces familles prédisposés génétiquement. Mais la génétique n'explique pas tout. Sinon, commet comprendre que de vrais jumeaux, qui partagent l'intégralité de leur bagage génétique, ne soient pas frappés des mêmes maux au cours de leur existence ?
Et c'est là que l'épigénétique pourrait fournir les premiers éléments de réponse en introduisant un peu de Lamarckisme (du nom du naturaliste français du XIXe siècle qui fut le premier à théoriser que l'environnement pouvait avoir un effet sur les espèces vivantes) dans le tableau. En effet l'environnement aurait non seulement une influence sur les gènes (ou plus précisément sur leur expression) mais de plus celle-ci pourrait se transmettre d'une génération à une autre !
L'exemple le mieux documenté à ce jour remonte au terrible hiver 1944-1945 au cours duquel une famine impitoyable frappa toutes les villes de l'ouest des pays-Bas.
Le patrimoine génétique peut être influencé
Les enfants des mères sous-alimentées ne furent pas les seuls à souffrir de rachitisme car cette affection fut retrouvée chez leurs petits-enfants. La famine (l'environnement) a ainsi provoqué des dommages dans le patrimoine génétique qui se sont répercutés sur plusieurs générations. Contrairement à ce que l'on a pu penser, , ce n'est donc pas seulement le contenu du bagage génétique, les gènes, qui est transmis, mais également la manière dont il est rangé et organisé (Lire Note 1).
Cette nouvelle compréhension des maladies auto-immunes pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapeutiques. En effet, les marques épigénétiques sont aux gènes ce que les post-it sont aux graffitis muraux : Elles s'enlèvent et se recollent facilement. Et cela change tout ! "C'est une révolution dans l'approche des maladies ! " s'enthousiasme Yves Renaudineau. Car certaines pathologies pourraient ainsi ne pas être "gravées dans le marbre" génétique.
"Les facteurs épigénétiques pourraient même avoir une plus grande importance que les génétiques. Et si les maladies auto-immunes dépendent de tels marqueurs épigénétiques, cela signifie qu'elles sont réversibles". D'ailleurs les médecins et encore plus les malades, le savent bien : ces affections évoluent largement au fil du temps. Aux phases actives, les poussées, succèdent des phases de rémission où les douleurs sont en sommeil avant de repartir de plus belle à la suite d'un stress, d'une exposition aux rayons X ou même sans raison claire.
De là à envisager le traitement des maladies auto-immunes en rétablissant un étiquetage correct des gènes, il n'y a qu'un pas..qui a déjà été franchi pour certaines étiquettes. Car des médicaments épigénétiques existent déjà pour d'autres pathologies, principalement pour la souris, mais pas seulement. Pour l'être humain, la chimiothérapie anti-cancer associe désormais des molécules chargées de supprimer l'une des étiquettes épigénétiques qui se trouvent en excès lors des processus tumoraux, en l’occurrence la méthylation de l'ADN. Yves Renaudineau en est persuadé : l'épigénétique profitera au traitement des maladies auto-immunes. "Elle conduira sous peu à de nouvelles thérapies, ou à une meilleure utilisation des thérapies actuelles. En tout cas, elle s'apprête à révolutionner le domaine" affirme le chercheur. réponse dans une dizaine d'années.
Note 1 :
Les marqueurs épigénétiques, une question d'empaquetage.
Au cœur des ces nouvelles recherches, une question essentielle : comment s'organisent et se rangent les gènes ?
Il faut imaginer l'organisme comme un voyageur confronté à la difficulté de faire rentrer toute sa bibliothèque dans une minuscule valise ! En effet, comment empaqueter dans le noyau de chaque cellule, soit dans un volume de 5 micromètres (5 millièmes de milimètre) cubes un ruban d'ADN mesurant, si on met bout à bout ses 46 chromosomes, deux mètres de long ?
La solution trouvée par l'évolution se résume en un mot : "Compaction". En multipliant les boucles d'enroulement autour de molécules spécifiques, les histones, elle parvient à condenser une molécule d'ADN de 4 centimètres de long en un chromosome de 10 micromètres, soit une compaction d'un facteur 4 000 ! Mais la médaille a son revers : comme le voyageur qui ne peut retrouver facilement le livre qu'il recherche enfoui au fond des sa valise pleine à craquer, tous les gènes ne peuvent pas être accessibles en permanence. La survie de l'organisme nécessite d'établir des priorités pour ne laisser exposés que les gènes indispensables. Et c'est précisément à ça que servent "les marques épigénétiques". Ces diverses étiquettes chimiques (méthylation, phosphorylation, acétylation), dont une dizaine est décrite, viennent se "coller" à l'ADN ou aux histones, spécifiant les gènes à traiter en priorité en fonction de l'alimentation, de l'activité, des conditions environnementales.
Note 2
Epigénétique et cancer, l'excès de marqueurs favoriserait les tumeurs
L'existence d'un lien entre l'épigénétique et les processus tumoraux était connu depuis quelques années. Lorsqu'un cancer se développe, les brins d'ADN sont en effet surchargés d'"étiquettes" épigénétiques (des groupes méthyle). Jusqu'à présent pourtant, impossible de dire - problème de la poule ou de l’œuf - si ces dérèglements étaient une conséquence du cancer ou plutôt une cause. Pour la première fois, une étude semble avoir tiré les choses au clair. Des chercheurs de l'école de médecine Baylor (Houston USA) ont modifié des cellules souches embryonnaires de souris. Ils ont inséré près d'un gène naturel suppresseur de tumeurs (p16) une séquence attrape-méthyle pour voir si l'excès de méthyle était de nature à le désactiver et ils ont observé le résultat. Après la naissance, les souris ont été suivies pendant 18 mois, jusqu'en milieu de vie. A cette date, 30 % d'entre elles avaient développé un tumeur, alors qu'aucun des animaux témoins n'en souffrait. "Comme si la méthylation prédisposait les tissus à l'implantation de tumeurs" concluent les chercheurs. Bien plus la quantité de surméthylation, peut être directement corrélée à la cinétique du développement tumoral : plus l'ADN d'un tissu est chargé en brins méthyle, plus le cancer se développe vite à cet endroit.